NK2R细胞筛选模型

发布时间:2025/03/14分类:技术文章来源:科佰生物

随着社会进步人们生活水平的提高，肥胖人群急剧攀升。肥胖不仅让人困扰，还能引发多种疾病：如2型糖尿病、心脏病、脂肪肝以及某些癌症。有机构预测到2030年，减肥药市场将达到1500亿美元。

最近几年，以GLP-1受体激动剂为代表的减肥药，无疑是人类健康领域最伟大的突破之一。2024年全球十大畅销药品中GLP-1受体激动剂独占俩席（Ozempic 和Mounjaro）且两款药物的全球销售额均超百亿美元。但GLP-1受体激动剂使用过程中，约10%会因为不良反应而终止用药，这也为寻找更新迭代的减肥药提供了方向。

NK2R即神经激肽-2受体 (Neurokinin-2 Receptor)，是一种G蛋白偶联受体，主要分布在中枢神经系统和外周组织中。在中枢神经系统中，它参与调节情绪、认知等多种神经活动；在外周组织，特别是在平滑肌细胞上，可调节胃肠道、呼吸道等器官的生理功能，在此方面发挥关键作用。2024年11月13日，丹麦科学家Zachary Gerhart-Hines等人在Nature 发表题为“NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases”的文章，发现了一种肥胖治疗新靶点：神经激肽2受体(NK2R)，基于该靶点开发的药物长效NK2R激动剂可实现降低食欲+增加能量消耗的双重作用，提高胰岛素敏感性，且不会引起恶心或肌肉质量下降。

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NK2R 在调节食物摄入和能量消耗中的双重作用

临床上对于肥胖、糖尿病发生可能性以及糖尿病的治疗过程中一直以糖化血红蛋白（HbA1c）作为关键检测指标，它是血液内的葡萄糖与血红蛋白结合体。糖化血红蛋白家族由HbA1a、HbA1b、HbA1c组成，其中HbA1c占约70%。HbA1c结构较稳定，血糖水平短暂波动无法影响它的生成，使其在血液中的含量能够保持稳定水平，因此以HbA1c为参考的血糖监测结果可反映人体在过去8~12周的血糖平均水平。在Zachary等人的文章中，NK2R的表达与HbA1c水平高度相关。该团队对超过38万的欧洲血统个体数据研究中发现，一些与HbA1c有关的变异基因会使NK2R表达量上升，这些变异基因携带者体内的NK2R表达水平显著高于其他人群，且肥胖率及脂肪占比更低，这一数据进一步说明了NK2R在能量摄入及代谢调控方面起到关键作用。

在文章研究部分，科研人员对肥胖模型小鼠注射了一种NK2R的天然配体激动剂后发现这些肥胖小鼠体重在短期明显下降，分析结果表明小鼠的能量消耗显著增加，食物摄入下降约20%，且该代谢效应并不依赖于瘦素（Leptin）信号通路。此外，科研人员发现优化后的NK2R激动剂EB1002不仅使小鼠在单次注射后的7天内体重持续下降约15%，还能提高小鼠对胰岛素的敏感性，促进白色脂肪组织摄取葡萄糖，且能激活下丘脑弓状核和室旁核神经元来抑制因瘦素或黑皮质素4受体缺失引起的高食欲状态。这个结果表明该靶点可能在抗肥胖领域中，远比合并糖尿病的肥胖具有更广泛的应用前景。